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疫苗

目前婴儿和幼儿使用的预防白喉、百日咳和破伤风的疫苗含有下述活性成份（mortimer jr等，1999；wassilak，1999；edwards等，1999）：

·            白喉和破伤风类毒素。

·            预防两种百日咳之一的疫苗：

—        全细胞疫苗，灭活bordetella百日咳杆菌；

—        非细胞疫苗，含有1-5个单位的纯净杆菌蛋白。

·            防腐剂（例如thiomersal或苯氧基乙醇），稳定剂（例如凝胶或聚山梨醇酯80）以及诸如氢氧化铝或磷酸铝等佐剂。

将预防白喉、百日咳和破伤风的疫苗（dpt）组合在一起，以便能向儿童进行一次性接种。成人使用的疫苗通常仅为白喉和破伤风的联合疫苗，低浓度白喉类毒素（td）或破伤风类毒素（tt）仅为怀孕妇女控制新生儿破伤风使用。

a)          白喉类毒素

白喉类毒素是一种灭活白喉毒素制剂。通常它作为一种吸附氢氧化铝或磷酸铝，并与其它毒素或疫苗相合并的制剂而提供。类毒素的含量以絮凝粒(lf)测量，免疫力以每份的国际单位（iu）衡量（这些标准以不同的方法衡量，不能直接转换）。世界卫生组织的建议规定，7岁以下儿童每份疫苗的效力不能低于40国际单位。

轻度不良事件

50年前，保护儿童和成人免患白喉所作出的努力带来了不能接受的局部和全身反应。一般来说，这些反应是对白喉蛋白的iv型延迟过敏反应。净化类毒素，将其吸附于氢氧化铝上并降低它的浓度（mortimer jr等，1990）大大减少了这类反应的发生频率。

对于已接受强化剂量的人来说，吸附白喉类毒素更易使他们产生反应（edsall等，1954）。它们发生的频率因毒素的浓度和接种前血液中存在的白喉毒素抗体的水平而有所不同。

轻度反应包括：

·            局部反应，轻度至中度：发红、疼痛和接种部位变硬（11%-38%）。

·            全身反应：短暂发烧（1%），不适、疼痛、潮红。

严重不良事件

全身性荨麻疹或瘙痒有所报告，还有很少见的过敏反应。最近有关白喉类毒素单独的不良反应方面的数据很少，因为它通常与破伤风类毒素结合为成人使用，并与百日咳疫苗结合用于7岁以下的儿童。

b)          破伤风类毒素

破伤风类毒素是一种灭活毒素制剂。类毒素以单纯（未被吸附）的形式或被磷酸铝或氢氧化铝所吸附，单独或与其它类毒素或疫苗联合使用。以国际单位表示的破伤风类毒素的效力可由于制备方法和生产商的不同有很大差别，但是世界卫生组织规定每份不能低于60国际单位。破伤风疫苗局部反应的频率和严重程度随着接种的份数和年龄而有所增强（myers等，1982）。当吸附疫苗注射使佐料接触皮下组织时，局部反应和无菌脓肿的危险增加（epi，1982；mark，1999）。这对于发展中国家通过孕妇免疫接种预防新生儿破伤风规划来说特别重要。

轻度不良事件

轻度局部反应，例如疼痛和红斑最为常见，发生率在25%-85%之间（mortimer jr等1999）。在某些情况下，在接种部位可形成一个结节并维持数周。每百万份接种疫苗中出现6-10例无菌脓肿。

进行强化注射的0.5%-10%例发生全身性反应；这种反应包括发烧、不适、发抖、全身疼痛和头疼。

严重不良事件

变态反应

全身性荨麻疹和过敏反应很少见（每接种100万份为1-6例）。一种阿图斯氏型过敏反应（对免疫综合征高度敏感）和严重的局部反应可能发生在超免疫人群中，这些人在接种之前对于抗破伤风抗体具有很高的值。

臂神经炎

这一症状定义为仅限于上肢神经丛的机能障碍，而不涉及其它周围或中枢神经系统结构（aap，1997），这种反应在接种了破伤风类毒素之后曾有所报告（相对风险5-10；每接种10万份为0.5-1例）（疫苗安全委员会，1994）。它通常与接种多份疫苗有关（rutledge和carter，1986）。

格—巴二氏综合征

发生在接种后的6周之内，与破伤风疫苗的组成有关。一项美国调查审查了306例发生在成人和儿童中的综合征，认为如果这种关联存在，也是非常罕见的（tuttle等，1997）。

c)          白喉和破伤风类毒素联合疫苗

白喉和破伤风联合疫苗减少了白喉的成份，使用对象是7岁以上的儿童。局部和全身反应的强度和频率随着年龄、接种疫苗的份数以及类毒素的浓度增加而增强（myers等，1982；cdc，1996；ncci，1998）。从而，减少白喉疫苗的含量，反应的数量和严重程度也随着减少。现有资料说明，白喉和破伤风类毒素均可产生不良反应。

轻度不良事件

白喉类毒素疫苗产生局部反应，发生疼痛、硬块和红斑的占10%-75%。有些接种者在注射部位产生小结节并持续数周。接种每百万份可出现6-10例无菌脓肿。发烧和其它全身性反应（肌肉疼痛和头疼）占10%。

严重不良事件

上述章节所述关于破伤风的变态反应、臂神经炎和格—巴二氏综合征也适用于白喉类毒素疫苗。

d)          百日咳疫苗

目前使用的有两种百日咳疫苗：全细胞疫苗和非细胞疫苗。

·            全细胞疫苗是浓度在4个国际单位以上的死百日咳微生物杆菌的的悬浮物。

·            非细胞疫苗由纯净百日咳杆菌抗原组成。目前所有的疫苗都含有百日咳类毒素（每份为3.2-40μg），大多数含有丝状凝聚素（每份为2.5-34.4μg）。疫苗中的其它抗原可能包括pertactin（每份1.6-23.4μg），伞毛2（每份0.8-5μg），伞毛3（每份5μg），（cdc，1997）。

下述两章节列举了接种百日咳与白喉和破伤风类毒素联合疫苗之后的不良反应。

e)          白百破三联疫苗含有全细胞百日咳疫苗

轻度不良事件

百日咳全细胞成份对于接种了白百破三联疫苗之后所发生的反应负有主要、但不是全部责任（cody，1981；scheifele，1994；gupta，1991；cherry，1996）。一项对6岁以下儿童进行的白喉、破伤风和白百破三联免疫的比较研究表明，白喉、破伤风疫苗除了尖叫反应之外，过敏、发红、浮肿、发烧、困倦、皮肤发炎、呕吐、丧失食欲和持续哭泣等反应的发生率明显较低（cody，1981）。

在另一项研究中，对过去曾接受过两份白百破疫苗的6个月婴儿进行了无效对照剂手臂比较（long，1990）。白百破三联疫苗产生了除>5厘米的水肿，超过39.4℃的发烧以及尖叫之外的明显增多的所有类型的反应。

接种了白百破三联疫苗的40%-80%的人中发生了诸如疼痛、水肿和红斑等轻度不良反应。有很少的人可能在接种部位产生小结节并持续数周。每百份疫苗中有6-10例无菌脓肿。

轻度全身性反应包括超过38℃的发烧和皮肤发炎（40-%-75%）、困倦（33%-62%）、丧失食欲（20%-35%），以及呕吐（6%-13%）。

局部反应的频率随着接种的次数而增加，而全身性反应（cody，1981；加拿大的传染病，1992；1994）除了发烧外（cherry，1996），随着继后的接种而消失。当肌肉内注射吸附疫苗向皮下组织注射铝盐时局部反应更加强烈（ipp，1989）。

严重不良事件

具体严重不良反应综述如下：

·            超过3小时以上的持续痛哭（主要由于疼痛，1%）。

·            体温超过40.5℃（0.3%）。

·            不寻常的尖叫（0.1%）。

·            惊厥（通常与发烧有关，接种12 500份疫苗中有1例）（farrington等，1995）。

·            张力减退的低反应发作（接种1 750份疫苗中有1例（cody，1981）。

过敏反应很少见（接种10万份疫苗有两例）（edwards等，1999；cdc，1996）。

儿童有惊厥史(相对风险为6.4）或家族史(相对风险为2.4）更容易发生惊厥(edwards等，1999；livengood，1989)。接种白百破三联疫苗之后三天之内发生惊厥的相对风险有所增加（farrington，1995）。

接种后有计划地在接种当时，4小时和8小时时服用扑热息痛或任何适宜的退热药可减少之后的发热和局部反应（aap，1997）。这对于有个人或家族惊厥史的人也有益处（ipp等，1987；cdc，1987。）

美国疫苗安全委员会1994年得出结论认为，没有充分的证据说明百日咳疫苗可造成永久性脑损伤（edwarda等，1999）。此外，专家们否认所谓在白百破三联疫苗与孤独症、婴儿痉挛、雷伊综合征和婴儿突然死亡综合征之间有因果关系。

f)           含有非细胞百日咳疫苗的白百破三联疫苗

轻度不良事件

一般来说，含有非细胞百日咳成份的疫苗产生相同的副作用，但是与含有全细胞百日咳成份的疫苗相比发生频率较低。（edwards等，1999；cdc，1997）。各项研究逐渐证明，含有百日咳非细胞成份疫苗反应的频率不比注射没有百日咳成份疫苗之后反应的频率多（dt或td疫苗）（gustafsson，1996）。研究表明接受了第一份疫苗的儿童（2、4和6个月）除了呕吐之外在所有轻度至中度反应方面有很大的差异（见表4）（mills等，1998；decker等，1995；decker & edwards，1996）。

表4：接种一份白百破三联疫苗之后24小时内
发生轻度至中度反应的百分比

^a) 所有均与白喉和破伤风类毒素结合的13种不同的非细胞百日咳疫苗，每种含有1-4种抗原。

^b) 与lederle白喉和破伤风类毒素结合的全细胞百日咳疫苗。

来源：decker等（1995）。

严重不良事件

仍在继续开展有关估计严重和罕见不良反应发生频率方面的研究。即便在接种了非细胞疫苗之后发生惊厥、持续哭泣、体温超过40℃以及发生张力减退和低反应等情况，但使用了全细胞疫苗之后轻度和主要反应将减少一半以上（edwards等，1999）。

若干项研究已证实了用一种含有全细胞成份的疫苗替代含有非细胞百日咳成份的疫苗作为刚开始疫苗接种程序的儿童加强剂的安全性（pichichero等，1997；halperin等，1996；feldman等，1992）。特别是向以非细胞疫苗开始接种程序的儿童接种非细胞百日咳疫苗加强剂（第四份）比他们原先接种全细胞疫苗产生更多的局部反应。然而，尽管与非细胞疫苗有关的局部和全身反应的频率随着疫苗接种份数的数量而增加，但这种反应的发生次数比使用全细胞疫苗要少。

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