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麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后的不良事件

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疫苗制备

目前全世界生产许多麻疹减毒疫苗,其中大多数源自edmonston株。包含非edmonston株的四种疫苗也在使用,包括leningrad-16shanghai-191cam-70td97。在大多数情况下,病毒是在鸡胚细胞中培养的。但是,若干疫苗是在人二倍体细胞中减毒的。大多数疫苗确实含有少量抗菌素(如每份含有25毫克新霉素),但有些疫苗不含有抗菌素。山梨糖醇和明胶被用作为稳定剂(redd, 1999)。

全世界已使用10种以上腮腺炎疫苗毒株(jeryl lynn, urabe, hoshino, rubini, leningrad-3, l-zagreb, miyahara, torii, nk m-46, s-12rit 4385)。jeryl lynn株在许多国家使用。大多数疫苗每份含有25毫克新霉素。日本和欧洲的一些生产厂家生产含有urabe am9病毒株的腮腺炎活疫苗。但是,对与疫苗有关的脑膜炎的担忧促使若干国家停止使用urabe疫苗株(wer 1992)。其它疫苗的分发较为有限。在多数情况下,这些病毒是在鸡胚成纤维细胞中培养的(如jeryl lynnurabe株疫苗),但是,某些疫苗也使用鹌鹑和人胚胎成纤维细胞。

全世界使用的大多数风疹疫苗包含ra 27/3病毒株(plotkin, 1965)。唯一例外是日本生产的疫苗使用不同的病毒株(matsuba, dcrb 19, takahashito-336),它们都在兔肾细胞中产生,而matsuura则在鹌鹑胚胎成纤维细胞中产生。由于一致的免疫原性、诱发对再感染的抵抗力和副作用的低发生率,ra27/3株是最常用的(plotkin, 1973)。这些活病毒产生病毒血症和咽分泌物,但其程度较轻并且是不传染的(plotkinorenstein, 1999)。

a)        麻疹疫苗

轻度不良事件

在接种含有麻疹抗原的疫苗后局部反应并非罕见。在接种后24小时内,受接种者可能感到疼痛和注射部位触痛。这些反应普遍较轻并且是短暂的。在大多数情况下,它们在23天内自动消失,不需要进一步医疗。

使用这种疫苗还可能发生轻度全身性反应。麻疹疫苗与中度发烧(3103°f)有关,在多达5%的受接种者中发生,持续1-2天。在大多数情况下,这些反应是同时发生的,在无效对照剂对照试验中在疫苗接种后8-9天在不到2%的受接种者中发现发烧(peltolaheinonen1986)。麻疹疫苗接种还引起皮疹,在约2%的受接种者中发生。皮疹通常在接种后7-10天发生,持续2天。

在含麻疹疫苗第2次接种后轻度副作用不常发生(chen, 1991),并趋向只在不受第一次接种保护的那些人中发生(davis, 1997)。就接受第二次麻疹疫苗的人而言,大多数人将早已受到第一次接种的充分保护,这是可能的。实际数字取决于接受第一次接种的年龄,例如,如果在年龄为12个月时接种疫苗导致疫苗病毒的直接和完全中和,则估计数字为10分之9。因此,有理由认为,除变应性反应外,事件的风险将因对应因素而减少。同样,没有理由认为,接受两次以上接种的人将面临更高的不良反应风险。

严重不良事件

变应性反应,包括过敏症

在使用麻疹、腮腺炎和风疹疫苗、麻疹和风疹疫苗或其成份疫苗之后极少发生超敏反应,包括注射部位的荨麻疹。过敏性反应极为罕见。过敏症的估计数从分发的含麻疹疫苗每200001例到百万份1例不等(stratton, 1994)。最近的研究表明,对麻疹疫苗的过敏性反应不是由剩余卵清蛋白而是由其它疫苗成份引起的。案例报告显示,在麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后有过敏性反应的个体具有对疫苗生产中使用的一种稳定剂-明胶的免疫球蛋白e抗体(kelso, 1993sakaguchi, 1995)。在那些对蛋过敏的个体中严重不良反应的风险是很低的。含麻疹疫苗的针刺和皮内试验对于已安全接种这些疫苗的严重蛋过敏者的最后反应影响甚微(fasano, 1992; kemp, 1990; james, 1995)。因此,蛋过敏史不再被认为是含麻疹疫苗免疫的一个禁忌症。

脑病/脑炎

麻疹野病毒感染在约千分之一受感染者中引起感染后脑脊髓炎。其中至少50%的受感染者留下永久性中枢神经系统损伤。由于微静脉周脱髓鞘损伤,该综合征被认为是由免疫间介作用产生的。虽然许多人关注麻疹减毒疫苗产生这一综合征的能力,但是美国医学研究院断定,尚没有足够证据表明接受或拒绝因果关系(stratton, 1994)。在联合王国,英国全国儿童期脑病研究10年随访的结果并不确定在麻疹疫苗接种后增加永久性神经异常的风险(miller, 1997)。对美国在麻疹疫苗接种后声称患脑炎的分析发现,事件集中在免疫后8-9天发生。它支持但并不证明该疫苗引起脑炎的可能性(weibel, 1998; duclos, 1998)。风险为每百万份疫苗不到一例,或比麻疹风险低一千倍左右。

亚急性硬化性全脑炎

正如在普遍进行麻疹疫苗接种之后亚急性硬化性全脑炎病例接近消灭所证明的,麻疹疫苗接种减少亚急性硬化性全脑炎的发生(dyken, 1989)。使用一种含有麻疹活病毒的疫苗即使在以前有麻疹疾病或麻疹疫苗接种史的个体中不会增加患亚急性硬化性全脑炎的风险(howson, 1991; duclosward, 1998)。

急性热病性多神经炎

已有在接受麻疹、腮腺炎和风疹及其成份疫苗接种后患急性热病性多神经炎的报告。但是,美国医学研究院审查了现有研究并认为没有足够的证据接受或拒绝一种因果关系(stratton, 1994)。最近发表的研究也未能显示因果关联(hughes, 1996, silveira, 1997)。

癫痫发作

在极少情况下,使用一种含麻疹的疫苗可引起热性癫痫发作。通过将联合王国5个地区疫苗接种记录与计算机化医院住院记录相联系,farrington等(1995)发现,在麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后6-11天因发热性惊厥而住院的病人中,有67%是由疫苗中的麻疹成份引起的(风险为每3000份疫苗一例)。尚未确定麻疹、腮腺炎和风疹疫苗与残留癫痫发作疾患之间的关联(stratton, 1994)。有个人或家庭癫痫发作史的儿童面临突发性癫痫的更大风险,但是,在疫苗接种后热性癫痫发作并不增加这些儿童患癫痫或其它神经疾患的可能性。有惊厥史的儿童可能在麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后更多面临发热性惊厥的风险,但此种风险似乎极小(cdc1989)。

血小板减少症

在极少情况下,含有麻疹、腮腺炎和风疹抗原的疫苗可引起血小板减少症。在麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后血小板减少症的风险为接种儿童的三万分之一至四万分之一(bottiger, 1987; nieminen, 1993; farrington, 1995)。这些病例的临床病程通常是短暂而温和的(beeler, 1996)。对于以前诊断有免疫性血小板减少性紫癜的人、尤其是在早先一次麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后患该病的人而言,在麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后血小板减少症的风险可能增加(stratton等,1994drachtman等,1994vlacha等,1996)。这些数据支持与麻疹、腮腺炎和风疹疫苗而不是与麻疹成份的一种因果关系。换言之,不可能将这些反应归因于该疫苗的任何一种病毒成份。虽然根据天然疾病史,大概更可能与麻疹或风疹成份相联系。

5强调这一事实,即天然麻疹是一种严重疾病,经常发生并发症,而减毒活病毒疫苗接种则非常温和。

5:在具免疫能力的个体中天然麻疹感染的并发症风险
与减毒活病毒疫苗接种已知风险的比较

(在duclosward之后,1998

并发症

天然疾病后的风险*a)

免疫接种后的风险b)

中耳炎

7-9%

0

肺炎

1-6%

0

腹泻

6%

0

感染后脑脊髓炎

0.5-1/1000

1/1000 000

亚急性硬化性全脑炎

1/100 000

0

血小板减少症

-c)

1/30 000d)

死亡

0.1-1/1000(在发展中国家高达5-15%

0

* 如在工业化国家所衡量的风险。在发展中国家的风险尚未确定,但普遍较高(hussey等,1996)。

a) 天然麻疹后的风险以案例数的事件计算。

b) 免疫接种后的风险以剂量数的事件计算。

c) 虽然有关于麻疹后发生血小板减少症包括出血的若干报告,但是尚不能对风险进行恰当量化。

d) 这一风险在麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种后有报告,并且不能只归因于麻疹成份。

炎性肠病和孤独症

在最近几年,研究人员假设,麻疹疫苗可能与炎性肠病包括局限性回肠炎有关(ekbom等,1990wakefield等,1993ekbom等,1994thompson等,1995wakefield等,1995; ekbom等,1996)。一个研究小组推测,麻疹疫苗可能与炎性肠病和孤独症的形成有关(wakefield等,1998)。在科学界,已就研究中采用的这些假设所依据的方法局限提出问题(patriarcabeeler1995farringtonmiller1995macdonald, 1995; millerrenton, 1995; chendestefano, 1998)。其它研究并不支持这些假设联系(liu等,1995iizuka等,1995feeney等,1997haga等,1996)。没有证据表明麻疹、腮腺炎和风疹疫苗与炎性肠病或孤独症之间的联系。麻疹疫苗接种与局限性回肠炎和孤独症之间的所谓联系是以薄弱的科学性为基础的,并已被大量具有坚实科学性的工作所驳斥(duclosward1998)。

b)        腮腺炎疫苗

轻度不良事件

在接种含有腮腺炎抗原的疫苗后局部反应是常见的。在接种后24小时内,受接种者可能感觉疼痛和注射部位触痛。这些反应普遍较轻并且是短暂的。在大多数情况下,它们在23天内自行消失,不需要进一步医疗。使用这些疫苗时,还可能发生轻度全身性反应。最常见的副作用包括腮腺炎和低烧。腮腺炎通常发生在接种后10-14天(fescharek等,1990)。

一般说来,轻度事件的发生率似乎在各株之间差别不大。例如,1.6%接受jeryl lynn疫苗的儿童和1-2%接受urabe疫苗的儿童发生腮腺和/或颌下肿胀(popow-kraupp等,1986)。但是,加拿大销售后监测的数据表明urabe株比jeryl lynn株的腮腺炎发生率要高得多。

腮腺炎疫苗还与皮疹、瘙痒和紫癜有关,但这些反应并不常见。在腮腺炎疫苗接种后还可能发生睾丸炎(kuczyk等,1994)、关节炎(nakayama等,1990nussinovitch等,1995)、感觉神经性聋症(stewartprabhu1993nabe-nielsenwalter1988)和急性肌炎(rose等,1996),这在生物学上似乎是合理的,但是,这些反应极为罕见。加拿大销售后监测数据显示urabe株比jeryl lynn株具有更高的睾丸炎风险,尽管这种风险很小。

严重不良事件

无菌性脑膜炎

若干腮腺炎减毒疫苗与无菌性脑膜炎有联系。免疫后潜伏期为2-3周,临床病程与天然疾病类似(mcdonald等,1989)。形成这一并发症的风险因疫苗株和生产厂家的不同而产生差异:

·       jeryl lynn株。该株尚未显示引起无菌性脑膜炎。在美国,一项腮腺炎住院病例10年回顾研究发现在年龄为12-23个月的儿童中每10万份含jeryl lynn株的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗只有1例无菌性脑膜炎(black等,1997)。另一项研究发现每接种180万份有1例无菌性脑膜炎(nalin1992)。在又一项研究中,它与每10万份0.1例病例有关(fescharek等,1990)。这是如此罕见的事件,以致结合疫苗接种发生时,可能是一种巧合。

·       leningrad-3株。在腮腺炎疫苗的urabeleningrad-3l-z株与无菌性脑膜炎之间已确立因果关系(miller等,1993stratton等,1994black等,1997; galazka等,1999)。在斯洛文尼亚,1979-85年期间被动监测查明了每10万份含leningrad-3株麻疹和腮腺炎疫苗20-100例无菌性脑膜炎(kraigher, 1990; m.cizman等,1989)。

·       leningrad-zagreb(lz)株。1998年在巴西一次免疫运动期间使用该株之后报告了无菌性脑膜炎的暴发。在暴发的高峰周期间观察到发病率为每10万人口4.22-1.36例,发病率比免疫运动前高70倍(dourado2000)。在斯洛文尼亚记录的发病率为每10万份20例(fescharek等,1990)。在斯洛文尼亚,报告每10万份2例无菌性脑膜炎(a. kraigher,未发表的数据)。在克罗地亚,报告了每10万份90例(tesovic等,1993)。

·       rubini株。该株的免疫原性相对较低,并且在rubini株接种后未普遍报告无菌性脑膜炎是一个问题。但是,在意大利,一项案例对照研究发现,接种rubini株的儿童感染腮腺炎的风险高于使用urabejeryl lynn疫苗(benevento1998)。在葡萄牙,虽然麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的覆盖率高,但是腮腺炎继续大规模流行。在葡萄牙转向使用含rubini株的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后腮腺炎发病率达到最高峰(dias等,1996)。

·       urabe株。在报告暂时与接种含urabe株的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗有联系的无菌性脑膜炎病例后,加拿大从市场上撤回该疫苗(furesz等,1990)。英国诺丁汉一项研究表明每10万份9例无菌性脑膜炎(miller等,1993)。结果,英国不再购买该产品。日本一项研究显示当地生产的urabe株发病率为每10万份49例无菌性脑膜炎(sugiura等,1991)。此后一项研究提出发病率为每10万份100例(ueda等,1995)。

c)        风疹疫苗

轻度不良事件

在接种含风疹抗原的疫苗后局部反应是常见的。在接种后24小时内,受接种者可能感觉疼痛和注射部位触痛。这些反应普遍较轻,并且是短暂的。在大多数情况下,它们在23天内自行消失,不需要进一步医疗。

使用风疹疫苗还可能发生轻度全身性反应。有时候受接种者轻度感染该病,包括发烧、皮疹、淋巴结病、咽喉痛和头痛。在风疹疫苗接种后感受不良事件